SuomeksiEnglanniksi
Annales Universitatis Turkuensis

Life without PHD? - PHD oxygen sensor proteins in hypoxic carcinoma cell survival

Högel Heidi

Biotekniikan keskuksen Hypoxia-ryhmässä väitöstutkimustaan tekevä Heidi Högel selvitti, miten  prolyylihydroksylaasientsyymien 1 ja 3 ilmentymisen estäminen vaikuttaa syöpäsoluun.

− Näiden entsyymien ilmentymisen estäminen aiheutti syöpäsolujen solusyklin pysähtymisen ja heikensi solujen elinmahdollisuuksia. Jatkotutkimuksissa keskitytään sädehoidon vaikuttavuuden tutkimiseen PHD-hiljennetyissä soluissa. Alustavat jatkotutkimukset ovat olleet lupaavia, ja hiljennetyissä soluissa on voitu nähdä hoitovaste jo pienemmillä sädeannoksilla, Heidi Högel iloitsee.

Pienempien sädeannosten käyttäminen vähentäisi myös sädehoidon sivuvaikutuksia.
 
Högel tutki prolyylihydroksylaasentsyymien eli PHD:iden roolia kirkassolukarsinoomassa eli ccRCC:ssä. ccRCC on munuaissyövän tärkein alatyyppi.
 
− Tutkin kirkassolukarsinoomasolujen selviytymistä hypoksisissa eli vähähappisissa olosuhteissa. Käytin RNA interferenssiä estämään yksitellen kunkin PHD:n ilmentymisen ja selvitin hiljennyksen vaikutusta solujen jakaantumissykliin ja yleiseen selviytymiseen, Heidi Högel kuvailee tutkimusasetelmaa.
 
Tutkimuksissa selvisi, että PHD1 ja PHD3 säätelevät solusyklin eri vaiheita solusykli-inhibiittorien p21 ja p27 kautta etenkin hypoksiassa. Näiden entsyymien ilmentymisen estäminen aiheutti syöpäsolujen solusyklin pysähtymisen ja heikensi solujen elinmahdollisuuksia.

Vähähappisuus tekee kasvaimesta aggressiivisen

Syöpäsolujen nopea jakaantuminen vaatii onnistuakseen sekä rakennusmateriaalia uusien solujen rakenteiden tuottamiseen että ravinteita ja happea energiantuottoon.

– Normaalissa kudoksessa verisuonisto toimii tehokkaana hapen, ravinteiden ja kuona-aineiden kuljetusverkostona, ja ylläpitää kudosten fysiologista happamuusastetta eli  pH:ta. Syöpäkasvaimissa verisuonisto on usein riittämätön niin määrältään kuin laadultaan, jotta kuljetusverkosto toimisi normaalisti. Tämä aiheuttaa kasvaimeen vähähappisia eli hypoksisia alueita ja rajoittaa solujen ravinteiden saantia, Högel kertoo.

Syöpäkasvaimen mikroympäristöllä on keskeinen rooli solujen välisessä viestinnässä.
 
Mikroympäristö koostuu biologisista tekijöistä kuten soluista, signalointimolekyyleistä ja soluväliaineesta sekä fysikaalisista tekijöistä kuten pH:sta, hapen osapaineesta ja mekaanisista voimista Mikroympäristö säätelee monia solujen toimintoja, jotka häiriintyvät syövän esiintyessä.. Tällaisia ovat muun muassa solujakaantuminen, solurakenteen ylläpito, solujen erilaistuminen ja solukuolema. 

− Ympäristötekijät aiheuttavat valintapaineen, joka vaikuttaa syövän etenemiseen. Hypoksia on yksi voimakkaimmista valintapainetta aiheuttavista tekijöistä, Högel kertoo.
 
Hypoksian vaikutuksesta syöpä kehittyy aggressiiviseen ja hoidolle vastustuskykyiseen suuntaan.
 
− Hypoksia vaikuttaa muun muassa verisuonten uudismuodostukseen, etäpesäkkeiden muodostumiseen sekä solujakaantumiseen ja solujen jakaantumispotentiaaliin. Hypoksian vaikutuksesta syöpähoitojen vaikutukset heikkenevät. Sädehoito perustuu happiradikaaleihin, joiden muodostuminen heikentyy hypoksiassa. Hypoksia vaikuttaa hoitovasteeseen myös välillisesti muuttamalla solujen sijoittumista jakaantumissyklissä vaiheeseen, joka suojaa hoidon aiheuttamilta soluvaurioilta. Syövän biologian ymmärtämisen kannalta hypoksisten solusignalointimekanismien selvittäminen on siis tärkeää, Högel selventää.

Hypoksinen soluviestintä munuaissyövässä

Syöpäsoluihin kertyy niiden selviytymistä edesauttavia mutaatioita, jotka mahdollistavat syöpäsolujen hengissäpysymisen kasvaimen lähes vihamielisissä olosuhteissa.

− Tällainen mutaatio on muun muassa von Hippel-Lindau proteiinin (pVHL) inaktivoituminen eli toimimattomaksi muuttuminen munuaissyövässä. Inaktivoitumisen seurauksena hypoksiassa indusoituva tumatekijä (HIF) on pysyvästi aktiivinen, mikä helpottaa solujen sopeutumista mikroympäristöön energia-aineenvaihdunnan, verisuonten uudelleenmuodostumisen ja solukuoleman säätelyn muuttuessa, Högel kertoo.

HIF:n aktiivisuutta säätelevät normaalisti HIF prolyylihydroksylaasit (PHDt), jotka hydroksyloivat hapen läsnäollessa HIF:n α-alayksikön ja ohjaavat sen hajotukseen pVHL:n ja proteasomien kautta.
 
Suurimmassa osassa ccRCC-tapauksista pVHL on inaktiivinen, mikä johtaa HIF:n aktiivisuuteen ja edesauttaa karsinoomasolujen selviytymistä hypoksisessa ympäristössä. Myös PHD-entsyymien ilmentyminen ccRCC-kasvaimissa on lisääntynyt normaaliin munuaiskudokseen verrattuna.
 
Väitöskirja on englanninkielinen

Tuotenumero:9789512964734
Ulkoasu:nid.
Tekijä:Högel Heidi
Laajuus:136 s.
ISBN:9789512964734
Julkaisuvuosi:2016
Sarja:D osa 1229
15,00 €
(sis. ALV 10%)


13,64 €
(ALV 0%)
Määrä: kpl