Effects of human papillomavirus-specific immunity on the outcome of HPV infections in women

Paaso Anna

Lähes kaikki naiset, kuten myös miehet, saavat ihmisen papilloomavirus (HPV) -infektion jossain vaiheessa elämäänsä. Kuitenkin vain pienelle osalle kehittyy vakavamman asteisia solumuutoksia, jotka pitkittyessään saattavat altistaa jopa syövälle. Suurin osa HPV-infektoituneista naisista paranee spontaanisti elimistön oman immuunijärjestelmän poistaessa viruksen. Yksi mahdollinen selitys infektion kroonistumiseen voi piillä yksilöiden välisistä soluvälitteisen immuniteetin eroista, selviää FM Anna Paason Turun yliopistossa tarkastettavasta väitöskirjasta.

Ihmisen papilloomaviruksia tunnetaan lukuisia. Osaan niistä – niin sanottuihin korkean riskin tyyppeihin – liittyy kohonnut syöpäriski kun taas toiset, niin sanotut matalan riskin virustyypit, aiheuttavat lähinnä hyvänlaatuisia iholla ja limakalvoilla esiintyviä syyliä ja papilloomia. Lisäksi suuri osa HPV-infektioista on aivan oireettomia.

Tutkimuksessa, joka tehtiin yhteistyössä Turun yliopiston hammaslääketieteen laitoksen ja Tyksin naistentautien klinikan kanssa, havaittiin, että naisten pitkäaikainen korkean riskin HPV16-tyypin infektio saattaa liittyä erityisesti Th2-tyypin sytokiinien eli solujen välisen viestinnän välittäjäaineiden esiintymiseen. Tutkittavat naiset kuuluivat osaksi laajempaa, jo vuonna 1998, käynnistynyttä HUPA-seurantatutkimusta.

Tässä väitöskirjatyössä naiset oli luokiteltu eri ryhmiin heidän aiempien seurannanaikaisten HPV-tulostensa mukaan. Osalla tutkittavista naisista oli todettu pitkittynyt HPV16-infektio genitaali- tai suualueella. Kontrolliryhminä toimivat ne naiset, joilla seurannan aikana ei todettu lainkaan genitaali- tai suualueen HPV16-infektioita.

Tutkimuksen keskeisenä tarkoituksena oli selvittää HPV16:n aiheuttamassa soluvälitteisessä immuniteetissa eroja, jotka mahdollisesti selittäisivät HPV16-infektion kroonistumisen. Tutkimukseen osallistuneilta naisilta otettiin verinäytteet, joista määritettiin HPV16-tyypin aiheuttaman soluvälitteisen immuniteetin merkkimolekyylejä.

– Ainutlaatuista tutkimuksessa on sen pitkä seuranta-aika, jolloin saadaan luotettavaa tietoa naisten aiemmasta HPV-infektiotaustasta. Muut samaa aihepiiriä jo aiemmin selvittäneet tutkimukset ovat olleet poikkileikkaustutkimuksia syöpään sairastuneista naisista tai sellaisista henkilöistä, joiden aiempaa HPV-infektiotaustaa ei ollut selvitetty, Turun yliopistossa väittelevä Anna Paaso kertoo.

Th2-tyypin sytokiinit mahdollinen ennusmerkki infektion kroonistumisesta

Keskeisenä tutkimuskohteena olivat HPV16-infektion aktivoimat T-auttajasolut ja erityisesti niiden suhteellinen jakauma Th1- ja Th2-soluiksi. Auttaja-T-solut ohjaavat immuunivasteen toimintaa tuottamiensa liukoisten kasvutekijöiden, sytokiinien, avulla. Tutkimuksessa löydettiin eroavaisuuksia Th1/Th2-sytokiinitasapainossa niiden naisten välillä, joilla oli pitkittynyt HPV16-infektio koko seurannan aikana verrattuna niihin naisiin, joilla oli ollut ainoastaan ohimeneviä HPV-infektioita tai joilla ei ollut lainkaan havaittu HPV16-infektiota.

– Tutkimukseni keskeinen löydös oli se, että pitkittynyttä HPV16-infektiota sairastavilla naisilla HPV16 E2- ja E6-spesifiset muistisolut joko puuttuivat tai ne olivat pääasiallisesti Th2-soluja. Suun ja genitaalialueen pysyvät HPV16-infektiot aiheuttivat samankaltaisen immuunivasteen.

Niillä naisilla, joilla HPV-testauksissa ei todettu lainkaan HPV16:tä yli kymmenen vuoden seurannan aikana, HPV16 E2- ja E6-proteiinien aiheuttamat spesifiset T-muistisolut olivat kuitenkin yleisempiä kuin muilla ryhmillä. Lisäksi immuunivaste oli profiililtaan Th1-tyyppiä. Tämä kertoo siitä, että naiset olivat saaneet aikaisemmin HPV16-infektion, mikä oli täysin parantunut.

Immuunivasteella keskeinen merkitys infektion etenemisen kannalta

Väitöstutkimuksessa selvitettiin myös veren HPV-tyyppispesifisiä vasta-aineita ja niiden tasoja.

– Totesimme, että korkeat vasta-ainetasot liittyivät HPV-infektion paranemiseen, erityisesti HPV-tyyppien 16 ja 18 osalta. Sen sijaan matalimmat vasta-ainetasot havaittiin naisilla, jotka olivat seurannan alussa HPV16-infektoitumattomia, mutta saivat HPV16-infektion jossain vaiheessa seurantaa tai naisilla, joilla oli koko seurannan ajan pysyvä HPV18-infektio.

Saavutetut tulokset viittaavat siihen, että HPV-tyypin toteaminen ei yksistään ole riittävä arvioimaan henkilön riskiä saada HPV-infektion aiheuttama tauti eli paikallinen syövän esiastemuutos, vaan immuunivasteella on keskeinen merkitys infektion paranemisessa tai kroonistumisessa. Luonnollisen HPV16 -infektion aiheuttamat vasta-ainetasot ja erityisesti T-auttajasolujen toiminnan polarisaation tutkiminen voi auttaa häiriintyneen immuunivasteen aiheuttaman etenevän infektion tunnistamisessa. Tällöin mahdolliseen riskiryhmään kuuluvat naiset voitaisiin jo aiemmin ottaa tarkempaan seurantaan.

– Tulevaisuudessa T-solujen toimintaan vaikuttamalla voitaisiin jopa ohjata koko immuunivastetta infektiota paremmin torjuvaksi, Anna Paaso sanoo.

Väitöskirja on englanninkielinen