SuomeksiEnglanniksi
Annales Universitatis Turkuensis

Systems biology analysis of PP2A functions in cancer cells

Kauko Otto

Kun tavalliset solut muuttuvat syöpäsoluiksi, ne riistäytyvät vapaaksi normaaleista kasvurajoitteista. Tärkeä rooli tässä muutoksessa on kasvua ohjaavien fosforylaatioon perustuvien signaalipolkujen poikkeavalla aktivoitumisella.

‒ Tätä poikkeavaa fosforylaatiota estävät lääkkeet ovatkin suurin ja nopeimmin kasvava syöpälääkeryhmä, mutta useissa tapauksissa niiden teho jää lyhytaikaiseksi syöpäsolujen kasvua ohjaavien signaalien löytäessä vaihtoehtoisen reitin lääkkeen estämälle signaalipolulle. Tehokkaampien syöpähoitojen ja lääkeyhdistelmien kehittäminen edellyttää tarkempaa tietoa solujen signaalinvälityksestä, Otto Kauko taustoittaa väitöstutkimuksensa aihetta.

Otto Kauko tarkasteli väitöstutkimuksessaan solujen luontaisten fosforylaatiosignaalien estäjien, fosfataasien, vaikutusta syöpäsolujen kasvuun ja lääkevasteisiin. Tutkimuksessa selvisi, että kasvunestäjäproteiini PP2A:n normaalin toiminnan estyminen tekee syöpäsolut vastustuskykyisiksi useille syöpälääkkeille.

Kaukon väitöstutkimuksessa selvitettiin PP2A:n yleisimmin mutatoituneen alayksikön, PPP2R1A:n, sekä kolmen inhibiittoriproteiinin, CIP2A:n, PME‐1:n ja SETin, toimintoja syöpäsoluissa käyttäen erilaisia systeemibiologisia lähestymistapoja, mukaan lukien fosfoproteomiikkaa, lääkeherkkyysseulontaa ja transkriptomi‐analyysiä. 

Tutkimus osoittaa, että monet syöpäsolut sietävät huonosti PP2A:n uudelleen aktivoimista, joka johtaa useiden syövässä aktiivisten signaalipolkujen estymiseen ja kasvun pysähtymiseen. Saatu tieto auttaa myös ymmärtämään yleisellä tasolla fosforylaatiosignaloinnin järjestäytymistä soluissa ja osoittaa, että PP2A:n inhibitiolla on keskeinen merkitys syöpäsolujen signaalinvälitykselle.

‒ Yhdistämällä fosfoproteomiikan ja syöpäsolujen vasteet yli 300 lääkkeelle olemme yhteistyössä Helsingin yliopiston tutkijoiden kanssa tunnistaneet useita yhteisvaikutuksia PP2A:n aktiivisuuden ja lääkeherkkyyksien välillä. PP2A:n toiminnan estyminen muun muassa tekee keuhkosyöpäsolut resistenteiksi MAPK-signaalipolun estäjille. Yhdessä nämä tulokset puoltavat PP2A:n reaktivaation hyödyntämistä syövän hoitostrategiana ja PP2A:n aktiivisuuden määrittämistä syöpähoitojen kohdentamisessa oikeille potilaille, Kauko sanoo.

Väitöskirja on englanninkielinen

Tuotenumero:9789512966868
Ulkoasu:nid.
Tekijä:Kauko Otto
Laajuus:182 s.
ISBN:9789512966868
Julkaisuvuosi:2017
Sarja:D osa 1264
15,00 €
(sis. ALV 10%)


13,64 €
(ALV 0%)
Määrä: kpl