Intratumoral androgen biosynthesis in prostate cancer: Evidence from preclinical models and clinical specimens

Knuutila Matias

Androgeenit eli mieshormonit säätelevät eturauhassyövän kasvua. Turun yliopistossa väittelevä Matias Knuuttila tarkasteli väitöstutkimuksessaan, miten eturauhassyövän kasvaimet pystyvät itse tuottamaan mieshormoneja. Eläinmallilla ja potilasnäytteillä tehdyt tutkimukset osoittivat, kuinka kasvainten sisäinen androgeenituotanto vaikuttaa eturauhassyövän kasvuun ja kuinka se muuttuu hormonihoitojen vaikutuksesta.

​Levinneen eturauhassyövän ensisijainen hoitomuoto on jo vuosikymmeniä ollut kastraatio kirurgisesti tai lääkkeiden avulla. Suurimmalla osalla hoito tehoaa, mutta usein hoitovaste jää vain väliaikaiseksi ja syöpä kehittyy kastraatioresistentiksi eturauhassyöväksi, johon ei ole parantavaa hoitomuotoa.

– Kasvainten sisäinen androgeenituotanto on yksi mekanismi, jonka avulla eturauhassyövän tiedetään kehittyvän kastraatioresistentiksi eturauhassyöväksi. Vaikka viimeisen vuosikymmenen aikana on kehitetty useita uusia lääkkeitä, jotka pidentävät kastraatioresistenttiä eturauhassyöpää sairastavien potilaiden elinaikaa, yksikään näistä lääkkeistä ei paranna potilasta, Knuuttila kertoo.

Knuuttilan mukaan tarvitaan parempia tautimalleja, jotka mahdollistavat kastraatioresistentin syövän mekanismien ja uusien lääkkeiden vaikutusten tutkimisen. Knuuttila kehitti väitöstutkimustaan varten VCaP-ksenograftihiirimallin, jonka avulla voidaan tutkia näitä seikkoja.

– VCaP-hiirimallin vahvuus on se, että se mallintaa useita kastraatioresistentille eturauhassyövälle tyypillisiä tunnuspiirteitä ja soveltuu erityisesti androgeenien tuotannon ja toiminnan sekä näihin kohdistuvien lääkehoitojen tutkimiseen.

Tutkimus johti mahdollisesti uuden antiandrogeeni-vaikutusmekanismin jäljille

Antiandrogeenit estävät eturauhassyöpäsolujen kasvua säätelevän androgeenireseptorin toimintaa. Knuuttilan eläinmallilla tehdyt kokeet osoittivat, että uuden sukupolven antiandrogeenit entsalutamidi ja apalutamidi laskevat myös merkittävästi kasvainten sisäisiä androgeenipitoisuuksia.

– Kyseessä saattaa olla tuntematon vaikutusmekanismi, joka osittain selittää antiandrogeenien tehoa eturauhassyövän hoidossa. Tulokset viittaavat siihen, että antiandrogeenit laskevat kasvainten sisäisiä androgeenipitoisuuksia ja estävät mahdollisesti androgeenituotantoa, kuten abirateronin tiedetään tekevän, Knuuttila kertoo.

Tällaista antiandrogeenien vaikutusta ei ole kuitenkaan raportoitu aiemmissa tutkimuksissa. Tulosten vahvistamiseksi vaaditaan Knuuttilan mukaan potilastutkimuksia, jotta voidaan osoittaa, että androgeenipitoisuudet laskevat myös antiandrogeeneilla hoidettujen potilaiden kasvaimissa.

Knuuttila mittasi väitöskirjassaan myös eturauhassyöpäpotilaiden eturauhassyöpä- ja verinäytteistä androgeenipitoisuuksia. Vaikka potilasnäytteiden välillä oli valtavia eroja androgeenipitoisuuksissa, tutkimuksissa havaittiin, että TMPRSS2-ERG-syöpägeeniä kantavilla potilailla oli erilainen androgeeniprofiili kuin niillä potilailla, joilta tätä syöpägeeniä ei löydetty. Knuuttilan tutkimustulokset viittaavatkin siihen, että TMPRSS2-ERG-syöpägeenillä ja kasvainten sisäisellä androgeenipitoisuuksilla on yhteys.

– Tämä on erityisen mielenkiintoinen havainto siksi, että kyseistä syöpägeeniä kantaa noin joka toinen eturauhassyöpäpotilas.  On mahdollista, että syöpägeeni osallistuu androgeenituotannon säätelyyn paikallisesti kasvaimessa, ehkä jo ennen kuin eturauhassyöpä kehittyy kastraatio-resistentiksi.

Väitöskirja on englanninkielinen