Towards Cyclopalladated Therapeutic Oligonucleotides

Palladasyklit ovat organometallisten yhdisteiden luokka, jossa palladiumatomi on osana rengasrakennetta ja sitoutuneena ainakin yhteen hiiliatomiin. Hande havaitsi väitöstutkimuksessaan, että jotkin valmistetuista palladasyklisistä oligonukleotideista sitoutuivat vastaavia muokkaamattomia oligonukleotideja lujemmin yksinauhaisiin luonnollisiin nukleiinihappoihin. Lisäksi yhdessä tapauksessa havaittiin tehostunut kyky korjata virheellisen lähetti-RNA:n silmukoituminen.

Monien eri palladiumkompleksien on aiemmissa tutkimuksissa havaittu monomeeritasolla sitoutuvan lujasti nukleiinihappojen emäsosiin (adeniini, sytosiini, guaniini ja tymiini). Tällaisen sitoutumisen hyödyntäminen kaksoiskierteisten oligonukleotidien stabiloimiseksi on osoittautunut paljon vaikeammaksi ja myös FM Handen väitöstutkimuksessa tavanomaisin menetelmin havaittiin monessa tapauksessa itse asiassa kaksoiskierteen heikkeneminen. 

– Tarkemman analyysin perusteella vaikuttaa kuitenkin siltä, että palladasyklit kyllä sitoutuvat kohde-emäksiinsä, mutta näin muodostuvat palladiumvälitteiset emäsparit eivät geometriansa ole puolesta yhteensopivia nukleiinihapon kaksoiskierteisen rakenteen kanssa. Tähän viittaa erityisesti havainto, että pysyvimmät kaksoiskierteet olivat sellaisia, joissa palladasyklisen osan liikkuvuus oli suhteellisen vapaata, Hande toteaa.

Mahdollisuutta käyttää palladasyklisiä rakenteita oligonukleotidilääkkessä tutkittiin mittaamalla palladasyklisten oligonukleotidien kykyä korjata virheellisen lähetti-RNA:n silmukoituminen in vitro useissa ihmisen solulinjoissa. HeLa-soluissa palladasyklinen oligonukleotidi havaittiin tässä suhteessa jonkin verran vastaavaa muokkaamatonta oligonukleotidia tehokkaammaksi. 

– Oligonukleotidilääkkeitä voidaan kehittää monia erilaisia sairauksia vastaan. Tutkimusryhmämme on osoittanut että oligonukleotidilääkkeiden sitoutumista kohteeseensa voidaan tehostaa metallikoordinaation kautta. Nyt havaitsimme myös, että palladasyklinen modifikaatio ei tehnyt oligonukleotidista myrkyllistä missään tutkituista solulinjoista, mikä on tärkeä tulos jatkokehitystä ajatellen. Mutta jatkotutkimusta oligonukleotidilääkkeiden metallikoordinaatiosta tarvitaan vielä ennen lääkekehitysvaiheeseen etenemistä, Hande toteaa. 

Kuten väitöstutkimuksenkin useat esimerkit osoittavat, palladasyklejä voidaan syntetisoida verrattain helposti käsittelemällä sopivasti muokattua oligonukleotidia palladiumsuolalla vesiliuoksessa. Toisin kuin monet organometalliset yhdisteet, palladasyklit ovat pysyviä fysiologisissa olosuhteissa ja näin ollen hyödynnettävissä lääketieteellisissä sovelluksissa.

Väitöskirja on englanninkielinen