SuomeksiEnglanniksi
Annales Universitatis Turkuensis

Markers of Bone Turnover in Preclinical Development of Drugs for Skeletal Diseases

Rissanen Jukka

Tutkimuksessa keskityttiin tarkastelemaan merkkiaineiden toimivuutta lääkekehityksen alkuvaiheen eli prekliinisen vaiheen osteoporoositutkimusmalleissa.

Uuden lääkkeen kehittäminen kestää keskimäärin 10 vuotta, ja kehitystyön kustannukset voivat nousta jopa miljardiin euroon. Tästä tutkimuksesta saatua tietoa voidaan hyödyntää ennustettavuudeltaan parempien tutkimusmallien suunnittelussa. Tämä puolestaan nopeuttaa ja tehostaa niiden uusien lääkemolekyylien tunnistamista, joita voidaan käyttää luustosairauksien hoidossa.

Luurankosi on nuorempi kuin sinä

Luun uudismuodostusta tapahtuu normaalisti koko elämän ajan, ja ihmisen luuston on laskettu uusiutuvan kokonaan noin kymmenen vuoden välein. Tässä prosessissa osteoklastit hajottavat vanhaa luuta ja osteoblastit muodostavat uutta luuta.

– Ikä, sukupuoli, perinnöllisyys tai luustosairaudet kuten osteoporoosi tai luustoon levinnyt syöpä voivat saada prosessin epätasapainoon, jolloin luun määrä vähenee ja murtumaherkkyys lisääntyy, Rissanen selittää.

Luun biokemialliset merkkiaineet kertovat luun aineenvaihdunnasta eli hajotuksen ja muodostuksen välisestä tasapainosta. Merkkiaineita voidaan mitata helposti verestä tai virtsasta immunomääritysmenetelmillä.

– Tällä hetkellä biokemiallisten merkkiaineiden laajamittainen käyttö on vielä rajoittunutta, koska niihin liittyy paljon biologista ja analyyttistä variaatiota eikä niiden merkitsevyydestä ja käyttökelpoisuudesta pitkän aikavälin muutosta ennustavana tekijänä ole riittävästi näyttöä. Tutkimukseni tavoitteena oli tuoda asiaan lisätietoa, Rissanen kertoo.

Merkkiaineiden keskinäisten suhteiden mittaaminen lisää ennustettavuutta

Rissasen väitöstutkimuksessa keskityttiin yleisesti käytettyihin luun muodostuksen merkkiaineisiin, joita ovat tyypin I kollageenin aminoterminaalinen propeptidi (PINP) ja osteokalsiini, sekä yleisiin luun hajotuksen merkkiaineisiin, joita ovat tartraatti-resistentti hapan fosfataasi alatyyppi 5b (TRACP 5b) ja tyypin I kollageenin karboksiterminaalinen telopeptidi (CTX).

Tutkimuksessa karakterisoitiin ja validoitiin PINP:lle uusi prekliiniseen käyttöön kehitetty immunomääritysmenetelmä. Muille merkkiaineille oli saatavilla valmiita kaupallisia määritysmenetelmiä.

PINP:n, osteokalsiinin, TRACP 5b:n ja CTX:n tasoja tutkittiin prekliinisissä osteoporoosimalleissa, ja saatuja tuloksia verrattiin perinteisillä työläämmillä menetelmillä kuten histologialla, luuston tiheysmittauksilla ja mikroskopialla saatuihin tuloksiin. Kaikkien tutkittujen luuston merkkiaineiden alkuvaiheen muutosten havaittiin korreloivan kokeen lopussa nähtyihin luuston rakenteellisiin muutoksiin.

TRACP 5b korreloi osteoklastien lukumäärään ja CTX osteoklastien aktiivisuuteen kaikissa käytetyissä tutkimusmalleissa. CTX/TRACP 5b suhteelle luotiin termi resorptio-indeksi, joka kuvaa osteoklastien keskimääräistä aktiivisuutta. Indeksi antoi tarkempaa tietoa kuin kumpikaan merkkiaine erikseen. PINP:n havaittiin korreloivan vahvasti luun muodostukseen, kun taas osteokalsiini kuvasi sekä luun muodostusta että hajotusta.

–Tämän tutkimuksen tulokset tukevat kliinisiä tutkimuksia, joissa merkkiaineiden on havaittu korreloivan myöhemmin nähtävien luuston rakenteellisten muutosten kanssa. Tutkimuksessa saatu tieto auttaa kliinisen ennustettavuuden kannalta parempien tutkimusmallien kehittämisessä ja tehostaa toimivien lääkemolelyylien löytämistä.  Merkkiaineiden käytöllä on siten mahdollista alentaa lääkekehitystutkimusten korkeita kustannuksia, Rissanen sanoo.

Väitöskirja on englanninkielinen.

Tuotenumero:9789512955657
Ulkoasu:nid.
Tekijä:Rissanen Jukka
Laajuus:144 s.
ISBN:9789512955657
Julkaisuvuosi:2013
Sarja:D osa 1092
15,00 €
(sis. ALV 10%)


13,64 €
(ALV 0%)
Määrä: kpl